杏林論壇

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本論文為交流平台文章

中醫藥治療癌症存在的問題和對策

（中醫論治癌症專題之五）（中）

香港中文大學香港中西醫結合醫學研究所

廣州中醫藥大學附屬廣東省中醫院

程劍華教授

（2022年09月02日）杏林論壇第675期

【作者簡介】

程劍華，男，1947年出生。南昌一中1966年高中畢業。1977年考入江西中醫學院，1982年以全年級第一名成績在江西中醫學院中醫系本科畢業。先後任江西省腫瘤醫院中西醫結合科主任和門診部主任；廣東省中醫院腫瘤科副主任、主任中醫師、教授、碩士研究生導師；香港大學專業進修學院生命科學和科技學院中醫藥學部副教授；香港中文大學醫學院香港中西醫結合醫學研究所中醫教授，香港威爾斯親王醫院中西醫結合醫務中心專業顧問。現為香港中文大學客座教授、香港威爾斯親王醫院中西醫結合醫務中心專業顧問。

曾擔任中國中西醫結合學會腫瘤專業委員會委員，江西省抗癌協會傳統醫學專業委員會主任委員，廣東省中西醫結合學會腫瘤專業委員會常委，現為廣州抗癌協會常務理事，世界中醫藥學會聯合會中醫藥免疫專業委員會常務理事，香港註冊中醫學會腫瘤專業委員會副主任委員等職。

在國內外學術雜誌發表學術論文110餘篇，編著《癌症的中醫論治思路和臨床實踐》、《中醫論治十大癌症殺手-程劍華中醫腫瘤臨床驗案》、《食物抗癌指南》及《抗癌植物藥及驗方》，副主編《癌病中西解碼》、《中西醫臨床腫瘤學》等專著16本。參與主持國家科委“九五”攻關課題一項，主持省廳局科研課題五項。獲得省衛生廳科技成果二等獎一項。主編《中醫腫瘤學》教材。先後培養7名碩士研究生畢業。協助培養博士後一名出站。

擅長和精於中醫藥治療各種腫瘤及內科雜病，擅長中醫藥預防和減輕放化療毒副作用，擅長中醫藥單獨治療晚期老年惡性腫瘤，並摸索出一整套分期治療各種腫瘤的經驗。用純中藥治癒肝癌患者現仍存活已25年；用純中藥治愈肺癌患者現仍存活已15年。治療效果及事蹟被《羊城晚報》、《南華早報》、《廣州日報》、《廣東科技報》以及《大洋網》報導。曾先後在美國、英國、德國、加拿大、愛爾蘭、香港作學術講座。

香港中文大學客座教授，名老中醫，中醫腫瘤專家：2011年以內地優秀人才引進香港到香港大學和香港中文大學任職。香港大學專業進修學院生命科學和科技學院中醫藥學部副教授；香港中文大學醫學院香港中西醫結合醫學研究所中醫教授，香港威爾斯親王醫院中西醫結合醫務中心專業顧問。現為香港中文大學客座教授、香港威爾斯親王醫院中西醫結合醫務中心專業顧問。

（續前）

問題2：中醫藥治療癌症的臨床科研設計存在缺陷。科研選題研究目標不明確；研究方法選擇不恰當；實施過程監管不到位；研究結果報告不規範；臨床證據轉化不及時。

一、科研設計存在缺陷

整個國內的癌症臨床試驗水平不是很高，包括中醫和西醫。對腫瘤的治療實行隨機雙盲則更加困難。同時對腫瘤患者實施雙盲的臨床研究，還牽涉到倫理問題。

1、中醫藥是治療惡性腫瘤的有效手段，但在臨床研究的方法上還存在著一些嚴重的問題，妨害了中醫腫瘤學術的發展。臨床研究方法亟待改進：科研選題中存在的問題，大部分失敗或收效甚微的科研題目多因選題不當，這是科研工作的先天缺陷。背離隨機對照原則，導致研究結論不正確，研究結果不能重複。不能正確使用統計方法，導致錯誤的試驗結論^【⁷^】。

2、中醫腫瘤學的臨床研究與發展存在著諸多問題。問題的癥結主要是中醫腫瘤臨床的學術發展偏離了其自身的發展規律，不能突出中醫特點和優勢，中醫腫瘤科的發展模式基本是按西醫醫院的發展模式建設的，所以“西醫化傾向”也日益加劇，中醫藥實際佔有的陣地日漸萎縮，中醫的特色優勢蕩然無存，中醫藥治療完全成為擺設和陪襯。目前國內的中醫腫瘤學科（中醫院的腫瘤科及腫瘤醫院的中醫科）發展基本上都偏離了其自身的發展規律，導致的中醫藥腫瘤臨床科研水平低下、中醫特色優勢難以保持、中醫治療腫瘤臨床療效差難於重複、中醫腫瘤學學科建設發展緩慢等諸多問題。

對策1：推進中醫臨床研究標準化。

由國家中醫藥管理局公佈的《中醫臨床研究發展綱要》（試行）中指出，中醫臨床研究的關鍵是加強中醫臨床科研設計的科學性、實驗的嚴密性、管理的規範性，遵循隨機、對照、盲法和重複的原則，按照DME方法的要求進行臨床科研設計，以保證研究結果的真實性，提高中醫臨床研究水平。積極展開方法學研究，在保持中醫辨證論治、個體化診療特色的基礎上對其進行改進，使之適合中醫藥的特點^【⁴^】。

對策2：提高中醫治療癌症臨床研究的證據質量。

中醫腫瘤學需加強中醫藥治療癌症的研究目標、研究方法、過程監管、結果報告及證據轉化等環節的設計、優化和實施，切實提高中醫治療癌症臨床研究的證據質量。

國內有學者^【⁶^】提出通過建立科學合理的中醫腫瘤療效評價標準;開展多中心、大樣本、隨機雙盲臨床試驗以及將隊列研究、轉化研究、基於真實世界的數據挖掘技術應用於中醫腫瘤，探索在規範化治療原則指導下，實現更高水平的中醫個體化治療，來推動中醫腫瘤走向現代化與國際化。

二、科研立題存在不足和缺陷

現有的中醫藥治療癌症的臨床科研課題在選題中存在的問題，大部分失敗或收效甚微的科研題目多因選題不當，這是科研工作的先天缺陷。有的是某方藥治療某癌症的臨床研究；有的選題無法突出中醫藥治療癌症的優勢和特點；有的課題完全看不出中醫治療癌症的作用，充其量只是一種輔助治療；有的根本無法進行隨機雙盲的研究。

對策：臨床科學研究首先要選好題，建立假說。選擇西醫研究和治療的盲點作為中醫藥治療癌症的切入點

中醫藥治療癌症的科學研究首先在選題上要認真下功夫。建立科學假說是立題的核心和靈魂。選擇西醫研究和治療的盲點作為中醫藥治療癌症的切入點，這樣的研究結果才能突出中醫藥治療癌症的作用和優勢。本人根據40多年的臨床實踐和科研，認為可以從以下幾個方面來立題，設立假說，建立隨機對照組，中醫藥治療一定要選擇臨床經驗豐富、治療癌症確有專長的醫生來辨證施治。

1、年老體弱的非小細胞肺癌且無常規標靶藥物相關基因檢測無突變的患者的研究：中藥組和化療對照組的隨機對照研究。

選擇的依據：

近年來標靶藥物的出現和臨床廣泛應用，使癌症的個體化治療得到廣泛的推廣，標靶治療適用於老年高齡、PS差或有明顯合併症的且標靶藥相關基因檢測有突變的癌症患者的一線治療。我國年老體弱的晚期非小細胞肺癌患者眾多，如果患者無基因突變，也不能接受標靶治療，只能接受化療。選擇這些患者進行臨床研究，有可能得出中藥治療優於化療組的結論。

2、年老體弱的乳腺癌術後ER和PR陽性，腋下淋巴結無轉移的患者的研究：中藥加內分泌組和化療加內分泌組的隨機對照研究。

選擇的依據：

我國老年晚期乳腺癌患者合併高血壓、糖尿病、心髒病的比例明顯高於非老年患者，在治療選擇上也與非老年患者有所不同。與一線化療相比，一線內分泌治療可以為ER和（或）PR陽性的老年患者帶來更多的生存獲益^【⁸^】。對這部分患者採用中醫藥加內分泌治療是恰當的、合理的選擇^【⁹^】。有可能得到中藥加內分泌治療組會優於化療加內分泌組的結果。

3、年老體弱的三陰乳腺癌患者中藥組和化療組的隨機對照研究。

選擇的依據

“三陰性”乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性強、轉移早、易復發的特殊乳腺癌類型。TNBC對內分泌治療不敏感，對標靶向治療藥物曲妥珠單抗無效^【¹⁰^】。對於未經特別篩選三陰性轉移性乳腺癌的女性，鉑類療法幾乎或沒有生存優勢，而且毒性很大^【¹¹^】。所以對不願化療或不能從化療收益的乳腺癌患者，選擇中醫藥治療是合理的選擇，可以讓這些患者臨床收益。

4、年老體弱的腸癌術後腹腔淋巴結有轉移的患者研究：中藥組和化療組對照組的隨機對照研究。

選擇的依據

年老體弱的腸癌術後腹腔淋巴結有轉移的患者一般要化療，老年腸癌患者難以耐受化療、老年腸癌相對發展較慢且腸癌對化療不敏感、化療有效率低。輔助化療的具體方案需要綜合考慮年齡、身體狀況、合併基礎疾病等；尚無證據顯示增加奧沙利鉑至5-FU/LV可以使70歲或以上的患者受益^【¹²^】。因此對這部分患者開展中藥和化療的隨機對照研究是可行的，有可能得到中藥組會優於化療組的結論。

5、高分化的微小前列腺癌高齡患者的中藥治療組和等待觀察組的隨機對照研究。

選擇的依據

臨床實踐證實早期前列腺癌局部組織癌變發展很慢並不會導致病人死亡。荒井一認為^【¹³^】對高分化的微小前列腺癌，如果患者年事已高，選擇無治療而行經過觀察也就不失為切實可行的好辦法。歐洲泌尿外科會議制定臨床指南^【¹⁴^】認為對低度惡性的前列腺癌可採取等待觀察的策略。因此對高分化的微小前列腺癌高齡患者開展中藥治療組和等待觀察組的隨機對照研究很有必要。

6、年老體弱的惰性淋巴瘤患者中藥治療組和化療組的對照研究：

選擇的依據

惰性淋巴瘤（iNHL）多見於60歲以上的老年人，而老年患者常伴隨各種基礎疾病，體能狀態差，治療上需要更加謹慎^【¹⁵^】。常規化療或放療雖然可以控制病情，但容易復發，進展後治療困難，很難獲得治愈。惰性淋巴瘤對放療化療不敏感、且化療毒副作用大^【¹⁶^】。因此選擇年老體弱的惰性淋巴瘤患者進行中藥治療組和化療組的對照臨床研究是可行的。

7、飲食因素對預防康復癌症患者的複發的研究：如乳腺癌患者服用奶製品或豆製品或蘑菇等食品對癌症病情的影響的研究等。

三、課題設計不合理，有缺陷

對照設置不合理、結局指標選擇不適當、樣本含量估算不准確、質量控制措施不完善。

對策：中醫藥治療癌症獲得高級別的臨床證據的新思路和方法

關鍵是課題的設計和實驗方法實事求是，如實全面報導，排除乾擾因素，盡量避免人為因素造成的偏移。臨床研究設計時要排除乾擾因素，避免結果產生偏移。實實在在完全用中藥治療，如實報導疾病治療的真實全過程，才能反映中醫的真實療效。治療方法主次，要注意偏移和乾擾的問題。

中醫臨床科研領域需加強研究目標、研究方法、過程監管、結果報告及證據轉化等環節的設計、優化和實施，切實提高中醫臨床研究的證據質量。通過建立中醫群體、個體相結合的研究評價方法、報告標準和質控技術，以及單病例隨機對照試驗和貝葉斯分析等個體化研究方法，整合了中醫臨床研究的多來源證據體，並應用藥症關聯網絡方法研究並闡釋中醫臨床多途徑微效應的特色機制，逐步形成全面整體驗證中醫臨床療效的方法和技術體系，為中醫臨床研究的良性發展提供方法學支撐^【¹⁷^】。

中醫臨床試驗設計亟需關注的關鍵問題，歸納為對照設置不合理、結局指標選擇不適當、樣本含量估算不准確、質量控制措施不完善等，認為中醫藥課題在方案設計時應遵循臨床研究的一般原則，提高課題臨床研究設計的嚴謹性和科學性，以降低和避免出現因設計缺陷導致課題臨床研究失敗的風險^【¹⁸^】。

基於循證醫學視角，分析中醫臨床試驗面臨的問題表現為:中醫臨床研究的同質性較差，隨機方法和盲法在方法學上存在缺陷，樣本量較小，結論分析局限於"符合方案集"，安全性評價以及長期隨訪缺失等。對策是從中醫經方入手以提高研究的同質性，加強隨機對照以最大程度避免偏倚，提高中藥安慰劑的製作水平，增加樣本量，同時進行意向性分析和符合方案集分析，真實的安全性評價以及長期隨訪的頂層設計。這些臨床試驗的問題的解決將提高中醫臨床試驗質量，為中醫藥循證醫學獲得高級別的臨床證據提供新的思路和方法^【¹⁹^】。

對策：推進循證醫學理念

循證醫學的方法可用於中醫證候診斷的客觀化研究、中藥和中醫療法的療效、安全性和成本費用的評價，以及評價指標體系的建立；能夠以客觀的證據取得國際上的認同，從而在更大範圍內發展中醫藥學。

依據循證醫學理念，在中醫藥研究中開展國際認可的、高質量的隨機安慰劑對照試驗；對現有的好質量的臨床試驗加以收集和整理，根據不同的療法和病種建立相應的療效資料庫，促進國際交流與傳播；採用系統性評價的方法對以往發表的臨床試驗尤其是隨機臨床試驗進行薈萃分析，為中醫藥走向世界提供確鑿的科學證據等，將有效提高中醫臨床研究的水平^【⁴^】。

四、臨床研究試驗過程的質量控制沒有保證，缺乏嚴格試驗過程的質量控制

許多中醫臨床研究人員都有這樣的體會，雖然進行了科學嚴謹的科研設計，但這些設計思路有時並未在實際工作中得以完全落實，導致試驗的可靠性受到質疑。目前中醫藥臨床研究中存在的影響試驗質量的因素主要包括未嚴格使用隨機抽樣和隨機分配方法造成選擇性偏倚；試驗對象的選擇和排除不准確，易受到人為因素的影響；未能很好地使用盲法導致測量偏倚；試驗過程過多地受到機遇因素的影響；未能通過配對及統計分層分析法以避免或處理混雜因素；未能採取有效措施如加強醫學知識教育、改善醫療服務環節等、以提高患者的依從性，導致脫失病例過多等等^【⁴^】。

對策：嚴格保證臨床研究過程的質量控制

有了好的設計思路，還要控制研究的質量，中醫藥臨床研究的水平才能夠得以保證。中醫藥臨床研究可參照《藥品臨床試驗管理規範》（GCP）來嚴格試驗過程的質量控制。可以有效地保證臨床試驗的結果科學可靠。影響臨床試驗水平的另一個重要因素是參與研究人員的專業素養。臨床試驗的設計、信息蒐集、數據管理、評價等均要由相應的人員來完成，因此需對臨床醫生進行培訓，培養專業化、高水平的臨床研究人才，把人為因素對試驗的影響降至最低也是提高中醫藥臨床研究水平的重要手段^【⁴^】。

五、中醫腫瘤臨床研究缺乏適合中醫特點的臨床研究方法

辨證論治個體化治療是中醫的特色優勢，也是中醫取得療效的關鍵。辨證論治是以人體狀態調整為導向，證治效緊密相關的一種整體、動態、個體化的複雜干預的過程。在治療過程中更加註重個體，治療變異大，治療方法可能因人、因時、因地而不同。這與註重群體共性規律，在治療過程中強調標準統一的西醫學有很大差異。因此，雖然DME的價值已得到現代醫學的認可，但不可否認的是，源於西醫學的這種方法由於缺乏對個體化診療、對人體狀態調節以及復雜干預設計方法及評價標準，並不能完全適合中醫學的特點，滿足中醫辨證論治臨床評價的需求^【⁴^】。

對策1：推進循證醫學理念

1、國內學者^【²⁰^】針對中醫藥臨床評價趨於個體化的特點和趨勢，提出借鑒循證醫學的理念和方法，基於目標成就評量法（goal attainment scale，GAS），建立中醫藥臨床個體化評價方法——循證GAS法的新思路。

2、胡嘉元等^【¹⁷^】提出逐步形成全面整體驗證中醫臨床療效的方法和技術體系：包括1）、建立群體和個體相結合的中醫評價方法：中醫群體效應評價方法；中醫個體化評價方法；群體個體相結合中醫評價方法的建立。2）、建立中醫臨床研究報告標準和質控技術體系：建立中醫臨床研究群體、個體研究報告標準；建立中醫臨床研究的質控技術體系。3）、建立藥症關聯方法闡釋中醫藥多途徑微效應機制。逐步形成全面整體驗證中醫臨床療效的方法和技術體系，為中醫臨床研究的良性發展提供方法學支撐。

3、賴世隆等^【²¹^】提出中醫藥的隨機對照臨床試驗，建立綜合的中醫藥臨床療效評定標準。直至目前為止，隨機對照臨床試驗仍然為醫學界所公認是對乾預措施有效性評價提供最有力支持強度的研究方法。

對策2：開展中醫腫瘤規範化治療與個體化治療臨床研究

1、循證醫學思想被引入中醫腫瘤研究。通過建立科學合理的中醫腫瘤療效評價標準，開展多中心、大樣本、隨機雙盲臨床試驗以及將隊列研究、轉化研究、基於真實世界的數據挖掘技術應用於中醫腫瘤，探索在規範化治療原則指導下，實現更高水平的中醫個體化治療，來推動中醫腫瘤走向現代化與國際化^【⁵^】。

2、建立中醫腫瘤療效的科學標準、開展多樣化臨床試驗和數據應用等提高中醫個體化療水平，以此推動中醫腫瘤現代化治療，走向國際。以規範化治療為原則，探尋更高水平的中醫腫瘤個體化治療數據分析技術在中醫腫瘤治療中的應用。開展列隊研究的重要方法就是探索個體化治療與規範化治療相結合。允許個體化治療的選擇，很大程度上體現了中醫藥治療疾病辨證論治的特點，對於客觀真實的評價中醫藥的臨床療效十分有利。

對個體化治療與規範化治療相結合進行探索，還有另一個重要途徑：中醫腫瘤症候規律可以用數據分析技術進行挖掘，以規律的處方用藥對臨床進行指導^【²²^】。

六、中醫腫瘤的臨床研究缺乏適合中醫特點的療效評價方法

中醫臨床療效評價面臨的主要問題分析

與現代醫學的對抗醫學相比較，中醫學整體醫學的最大特點在於其“從臨床中來，到臨床中去”的發展模式。也就是說中醫藥的新思路、新觀點、新理論、新方法、新方藥、新治療方案等絕大多數是來自於臨床實踐。根據學科特點，簡單的照搬和方法，很難從根本上解決中醫臨床評價問題^【²³^】。

臨床流行病學與循證醫學重視客觀指標，強調盡量以終點指標和重大事件作為療效評價指標。而在終點指標或重大事件發生之前，患者的自我感受、照顧者的感受以及經濟學指標對乾預措施作用的評價就顯得尤為重要。

中醫學辨證論治以人體狀態的調整為導向，減輕患者自覺症狀，提高患者生存質量，是中醫藥療效的特點之一。所以加強基於患者報告的結局指標（PRO）的研究，對於中醫臨床療效評價就顯得更加緊迫和重要。

對策：建立符合中醫特點的療效評價方法

“帶瘤生存”是中醫藥治療腫瘤的顯著特點之一，而以WHO的實體瘤療效評價標準評價中醫藥的療效，往往只能是穩定，甚至是無效的，晚期腫瘤的療效主要體現在生活質量的提高和生存期的延長，不能僅依據腫瘤大小來評價中醫治療腫瘤的療效。因而，亟需制定能充分反應中醫療效的評價體系。

1、隨著社會進步及醫學的發展，疾病譜的改變和人們健康需要的提高，以往用來反映健康的指標和採用發病率、患病率、病死率、生存率等衡量評價疾病防治有效性的指標，已難以滿足目前的要求，中醫藥對患者生活質量影響的評價日益受到人們的關注。應從中醫藥特點出發，在遵照常規的療效評價標準的基礎上，建立包括PRO和生存質量等科學、客觀、多維的療效評價體系，以評價中醫藥療效，並使之逐步得到公認。

2、林洪生等^【²⁴^】提出確立適合中醫惡性腫瘤自身發展的療效評價體系勢在必行，並提出構建中醫惡性腫瘤療效評價體系的思路和其中存在的問題。應該在循證醫學科學研究方法的指導下，建立一個規範化、標準化的綜合中醫腫瘤臨床療效評價體系，選擇性納入多重考量指標，同時重視生存質量及證候等反映中醫特色的評價指標，最大程度提高臨床療效評價的全面性、準確性，提升研究結論的真實性、客觀性，展現中醫治療惡性腫瘤的特色和優勢。

3、王永炎等^【²⁵^】認為建立在嚴謹、科學基礎上的中醫臨床研究評價，是中醫藥臨床研究發展之重心。應用循證醫學構建中醫臨床研究評價體系，其總體目標是建立一個包括中醫臨床研究評價中心，通過中醫藥虛擬網絡連接，協作開放、資源成果共享的完整體系。

4、王應天等^【²⁶^】認為中醫腫瘤治療的推廣與發展遭遇瓶頸，現有的療效評價標準無法滿足中醫發展的需求，建立適應中醫腫瘤治療自身發展的療效評價體系勢在必行。在臨床和基礎研究證據的基礎上，多學科整合，探討構建中醫惡性腫瘤療效評價體系的思路和其中存在的問題。以建立更加全面、客觀同時能夠展現中醫治療惡性腫瘤的特色和優勢的評價體系。

（待續）

責任編輯包克新校核朱建貴

總編審虞勝清編排王智慧